10月21日，四川大學(xué)華西醫(yī)院生物治療全國重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室/神經(jīng)外科汪源研究員課題組在Nature Reviews Cancer發(fā)表題為Emerging strategies to investigate the biology of early cancer的綜述，系統(tǒng)總結(jié)了癌癥發(fā)生及早期演進(jìn)的最新研究進(jìn)展和研究新范式，涵蓋了臨床樣本、自發(fā)成瘤小鼠、類器官及干細(xì)胞等腫瘤早期演進(jìn)研究模型，以及多組學(xué)、人工智能、譜系示蹤、成像等先進(jìn)技術(shù)，深入探討了這些研究策略的優(yōu)勢(shì)和局限，并對(duì)未來發(fā)展作出展望。

　　汪源研究員為通訊作者。四川大學(xué)博士后周冉為論文第一作者，生物治療全國重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室博士生唐烯文為參與作者。該工作得到了國家自然科學(xué)基金杰青、重大研究計(jì)劃集成項(xiàng)目、國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、四川省科技廳項(xiàng)目、國家博士后基金以及華西醫(yī)院1·3·5計(jì)劃等項(xiàng)目資助。

　　前移癌癥診療時(shí)間窗口、開展早診早治有望顯著提高癌癥患者生存率。實(shí)現(xiàn)癌癥早診早治需要深入理解腫瘤早期演進(jìn)過程。一般認(rèn)為，腫瘤起始細(xì)胞獲得驅(qū)動(dòng)突變后，經(jīng)過克隆選擇在病理正常組織中擴(kuò)增，積累額外基因組、表觀遺傳等改變進(jìn)入癌前狀態(tài)。癌前狀態(tài)可能表現(xiàn)為明顯的病理形態(tài)學(xué)變化(如結(jié)腸息肉，即癌前病變)，也可能在沒有明顯組織異常的情況下存在(癌前細(xì)胞)。癌前狀態(tài)細(xì)胞經(jīng)過進(jìn)一步克隆選擇，越過“臨界點(diǎn)”(tipping point)形成癌癥。近年的研究表明，體細(xì)胞突變?cè)诓±碚＝M織中廣泛存在，但絕大多數(shù)突變細(xì)胞并不會(huì)演進(jìn)發(fā)展為癌癥。因此，闡明腫瘤起始細(xì)胞、癌前細(xì)胞何時(shí)以及如何跨越癌癥“臨界點(diǎn)”，明確其與正常細(xì)胞及不成瘤突變細(xì)胞的差異，是確定早期干預(yù)時(shí)機(jī)和靶點(diǎn)的關(guān)鍵。

　　研究首先從具有明確癌前病變的臨床樣本出發(fā)，通過比較正常組織、癌前病變及終末期癌癥樣本，結(jié)合單細(xì)胞、空間組學(xué)和深度學(xué)習(xí)等技術(shù)，精確描繪了腫瘤早期演進(jìn)過程中克隆選擇、關(guān)鍵分子事件及影像特征。然而，由于大多數(shù)癌癥缺乏明確的癌前病變，建立大規(guī)模縱向隊(duì)列不僅耗時(shí)長、成本高，而且癌前病變進(jìn)展為癌癥的概率較低，因此基于臨床特征進(jìn)行因果關(guān)系預(yù)測(cè)仍具挑戰(zhàn)性。臨床前模型如自發(fā)成瘤小鼠、類器官和干細(xì)胞源腫瘤模型則克服了臨床樣本獲取和研究的限制，能夠進(jìn)行縱向采樣，特別是在缺乏癌前病變的癌癥類型研究中具有優(yōu)勢(shì)。然而，這些模型也有其局限性，例如小鼠模型與人類在免疫、代謝及組織結(jié)構(gòu)上的差異，以及類器官模型缺乏關(guān)鍵微環(huán)境細(xì)胞的模擬。此外，臨床前模型通常一次性引入多重驅(qū)動(dòng)突變，這與人類癌癥逐步積累突變的過程不同，可能影響特定研究結(jié)論的臨床相關(guān)性。這些模型與臨床樣本揭示了腫瘤早期演進(jìn)的關(guān)鍵特征，例如癌前細(xì)胞逐漸積累染色體拷貝數(shù)變異和ecDNA等基因組異常；癌前病變中存在與正常組織干細(xì)胞類似的細(xì)胞群，盡管這些細(xì)胞已表現(xiàn)出表觀遺傳異常及關(guān)鍵促癌通路的激活，包括代謝重編程；免疫細(xì)胞和成纖維細(xì)胞等微環(huán)境細(xì)胞與癌前細(xì)胞共同演化，從免疫監(jiān)視轉(zhuǎn)向免疫逃逸；衰老微環(huán)境細(xì)胞及微生物，如細(xì)菌，也是推動(dòng)腫瘤早期演進(jìn)的重要驅(qū)動(dòng)因素。

　　綜述系統(tǒng)總結(jié)了腫瘤早期演進(jìn)領(lǐng)域近年來涌現(xiàn)的模型、方法和發(fā)現(xiàn)。腫瘤早期演進(jìn)研究新范式的發(fā)展，有望進(jìn)一步闡明腫瘤起始和早期階段的復(fù)雜調(diào)控機(jī)制，明確早期干預(yù)的時(shí)機(jī)和靶點(diǎn)，為開發(fā)早診早治新策略奠定基礎(chǔ)。

　　論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41568-024-00754-y