近日，中國科學院大學(以下簡稱“國科大”)博士生導師、中國科學院武漢病毒研究所(以下簡稱“武漢病毒所”)研究員彭珂、曹晟團隊在Cell上發(fā)表了題為“Rift Valley fever virus coordinates the assembly of a programmable E3-ligase to promote viral replication”的研究論文。該研究揭示了裂谷熱病毒非結構蛋白NSs重塑宿主E3泛素連接酶系統(tǒng)性抑制宿主抗病毒免疫的致病新機制。國科大2021級生物化學與分子生物學專業(yè)博士生李慧玲，武漢病毒所實驗師張玉蘭、饒桂波為共同第一作者。

Cell論文頁面

　　裂谷熱病毒(Rift Valley fever virus, RVFV)是一種蚊媒傳播的病原體，是導致裂谷熱(Rift Valley fever, RVF)的罪魁禍首。該病毒不僅能夠引發(fā)動物感染性流產，還可在人體中引起腦炎或出血熱等嚴重疾病，重癥感染者具有較高的病死率。RVFV的傳播途徑包括蚊子叮咬、接觸感染動物的血液或器官，這使得病毒能夠跨越地理障礙，擴散至新的地區(qū)。目前，RVFV感染致病的關鍵機制尚不清楚，這阻礙了針對裂谷熱病毒抗病毒藥物的研發(fā)。

全新的機制

　　如果將宿主細胞比喻成城堡，RVFV則可以被比喻成入侵者。城堡有自己的守衛(wèi)部隊(轉錄因子復合物IIH，TFIIH)和城墻(IFN-I干擾素免疫通路相關基因)，共同構成防御系統(tǒng)(抗病毒免疫反應)來抵御入侵者。

　　RVFV的非結構蛋白NSs就像是一個狡猾的“間諜”，它能夠潛入城堡內部，并且操縱城堡的工匠(宿主E3泛素連接酶組分FBXO3)制造出一種新的武器(纖維狀FBXO3-NSs泛素連接酶)。這個新武器能夠精確地識別并清除城堡的守衛(wèi)部隊(TFIIH復合物)，沒有了守衛(wèi)部隊的維護，城墻(IFN-I干擾素免疫通路)便無法得到及時的修復和加固，城堡逐漸變得脆弱，無法抵抗入侵者的進一步侵襲。這樣，病毒就能夠在宿主細胞內自由地復制和擴散，最終完全占領并侵襲更多的宿主細胞。

文章模式圖：NSs蛋白重塑的FBXO3-NSs filament介導TFIIH復合體降解，系統(tǒng)性拮抗宿主IFN-I反應，促進RVFV感染致病

　　基于此研究，未來有望將NSs改造成為蛋白靶向降解的分子機器，可廣泛應用于生物醫(yī)學及轉化的相關研究。與此同時，該研究也為針對NSs蛋白開發(fā)新型特異性抗病毒藥物提供了理論基礎。

成果與成長

　　病毒作為一種嚴格寄生性的生命形式，是如何在長期的自然選擇和進化過程中利用宿主細胞完成自身的復制增殖和傳播的?

　　李慧玲和團隊成員不斷探索著這個難題。

　　“每次想到能探索未知，揭開病毒的一點小秘密，我就很興奮，就像開盲盒一樣，特別有意思?！痹诒敬窝芯恐?，李慧玲主要負責細胞水平及小鼠模型中的機制探究版塊，參與完成實驗方案設計、開展實驗驗證、研究方案調整和實驗數據分析等工作。

　　回想起在實驗室里的工作情況，李慧玲依然歷歷在目。

　　“從武漢病毒所鄭店園區(qū)出發(fā)，一個小時車程到達小洪山園區(qū)。進入P3實驗室連續(xù)作業(yè)3至4個小時，若是遇上解剖取材，則需要花費更長時間?！边@樣的日復一日，李慧玲已經習以為常。

　　“為保證安全操作，我們的精神必須高度集中，每一步都要謹慎進行?！闭沁@些磨練與考驗，讓李慧玲深刻意識到嚴謹的重要性，也因此對實驗工作肩負起了更加堅定的責任感。

團隊在討論研究內容(從左至右分別為張玉蘭、饒桂波、彭珂、李慧玲、曹晟)

　　“做有原創(chuàng)性、普適性、重要性的科研，是我們一直的學術追求?！北３趾闷嫘暮颓笾⒉晃窇执煺酆褪?、注重團隊協(xié)作，李慧玲和團隊成員們在課題推進中，“逢山開路、遇水搭橋”，不斷收獲成長。

　　李慧玲也希望，未來能繼續(xù)探究病毒的致病機制，并將研究成果轉化為實際應用，為社會帶來實實在在的價值。

團隊合照(中排左二為彭珂，前排右二為李慧玲)

　　病毒，作為自然界中最簡單的生命形式之一，它們的存在和演化對生態(tài)系統(tǒng)的平衡至關重要。然而，當病毒跨越物種界限，侵入人類社會，人類與其的博弈便開始了。

　　RVFV的研究成果振奮人心，但人類與病毒的博弈持久永恒。此刻，團隊已經開始了“過關斬將”的新征程。